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Medi-learning

呼吸器系 — 細胞

主要細胞種

気道〜肺胞の細胞種空間分布 + 分化系譜 (basal/club/AT2 が三大幹細胞) 伝導気道 (近位 → 遠位) 気管・大気管支 多列線毛円柱上皮 繊毛 FOXJ1 杯 MUC5AC 小気管支 単層線毛円柱 基底 KRT5/TP63 ↑ 全気道幹細胞 細気管支 単層立方上皮 クラブ SCGB1A1 ↑ 遠位幹細胞 終末/呼吸細気管支 PNEC (CHGA, ASCL1) 低 O2 センサ・5-HT ionocyte (FOXI1+, CFTR) 肺胞 (alveolus) — ガス交換単位 肺胞腔 (空気) AT1 (95% の表面被覆) AGER, PDPN — ガス拡散面 AT2 立方型 (5%) SFTPC, ABCA3 surfactant + 幹細胞 肺胞 Mφ (dust cell) 異物貪食 + surfactant 回収 表面積 70-100 m² (テニスコート 1 面) — 約 6 億個 気道〜肺胞の幹細胞階層 基底細胞 大気道 繊毛/杯 ionocyte PNEC クラブ細胞 細気管支 → 繊毛/AT2 AT2 細胞 肺胞 → AT2 自己更新 + AT1 細胞種別の臨床的意義 AT2 機能不全 surfactant ↓ → 新生児 RDS / IPF (線維化) → COVID-19 重症化の主標的細胞 ionocyte (希少 1-2%) CFTR 50% を発現 — 囊胞性線維症の標的 遺伝子治療開発の主役 (2018 Plasschaert) PNEC 低 O2 で 5-HT/CGRP 放出 (HPV 調節) SCLC (小細胞肺癌) の起源細胞候補 杯細胞増生 (goblet hyperplasia) COPD・喘息の慢性炎症で誘導 IL-13 → MUC5AC ↑ → 粘液栓 肺胞 Mφ 胎生由来 (Csf1r/Pparg) + 補充 PAP では surfactant 蓄積 (GM-CSF Ab) ILC2 (粘膜常在) IL-5/IL-13 → 好酸球 + 杯細胞 2 型気管支喘息の dupilumab 標的 Travaglini Nature 2020 / Madissoon NatGenet 2023 で肺細胞種が 50+ に細分化 — scRNA-seq 革命
気道〜肺胞の細胞種空間マッピング + 分化系譜 + 損傷後の再生階層
基底細胞 (basal) 気道幹細胞 KRT5+ / TP63+ クラブ細胞 (club) 遠位気道幹細胞 SCGB1A1+ / CYP AT2 細胞 肺胞幹細胞 SFTPC+ / ABCA3+ 繊毛 FOXJ1 TUBA1A MUC5AC MUC5B 分泌 SCGB ionocyte FOXI1+ CFTR↑↑ PNEC CHGA ASCL1 → 繊毛 FOXJ1 分化 → AT2 肺胞幹 細胞へ クラブ 自己 更新 AT2 自己 更新 (分裂) → AT1 扁平化 95% 被覆 3 幹細胞の役割分担 (損傷後の再生階層) 基底: 大気道全幹細胞、軽度損傷で 5 系譜全てを補充 クラブ: 細気管支幹細胞、xenobiotic 代謝も担う多機能 AT2: 肺胞幹細胞、軽度→自己更新、重度→AT1 へ分化 DASC: 遠位気道幹細胞、重度損傷時のみ動員 (KRT5+ 異所性) 臨床応用 ionocyte (1-2%) が CFTR の 50% を発現 → 嚢胞性線維症 (CFTR 遺伝子治療標的) PNEC = 小細胞肺癌 (SCLC) の起源細胞候補 / AT2 = COVID-19 重症化の主標的細胞 IPF (肺繊維化) では AT2 機能不全 → 異常な AT1 分化 → 線維芽細胞活性化のループ
気道〜肺胞の細胞分化系譜 — 3 つの幹細胞 (basal / club / AT2) と子孫
細胞機能マーカー
AT1肺胞表面被覆、ガス拡散面AGER, PDPN
AT2サーファクタント分泌、AT1 への前駆体SFTPC, ABCA3
繊毛細胞粘液 + 異物の上方輸送FOXJ1, TUBA1A
杯細胞粘液(MUC5AC, MUC5B)MUC5AC
クラブ細胞xenobiotic 代謝 (CYP)、surfactant 関連、幹細胞性SCGB1A1
ionocyteCFTR 高発現、液性恒常性FOXI1, CFTR
PNEC神経内分泌(5-HT, CGRP)、低O2 センサーCHGA, ASCL1
肺胞マクロファージ自然免疫、surfactant 再利用CD68, SIGLEC1
ILC22型免疫(IL-5, IL-13)GATA3, RORA

損傷後の再生

軽度損傷では AT2 → AT1 に分化(dedifferentiation 経由)。 重度損傷では基底細胞・クラブ細胞・遠位気道幹細胞(DASC)も動員される。