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Medi-learning

内分泌・代謝系 — 細胞内小器官

ペプチドホルモン細胞: 分泌顆粒

内分泌細胞 4 種 — 分泌経路の細胞内構造 ① ペプチドホルモン細胞: 分泌顆粒の成熟 rER 合成 ゴルジ 未熟 成熟 exo cytose プロセシング例 • プロインスリン → C-pep + インスリン (PC1/2) • POMC → α-MSH / ACTH / β-LPH / β-endo (corticotroph vs melanotroph で経路差) • proPTH → PTH (副甲状腺) PCSK1 変異 = プロホルモン処理障害 → 多発性内分泌異常 小胞分泌は Ca²⁺ + SNARE で制御 (RAB3, syntaxin) ② ステロイド産生細胞: SER + ミトコ分業 脂肪滴 コレステロール ミトコ CYP11A1 StAR で輸送 → プレグネノロン (律速) 滑面 ER (SER) CYP17 / CYP21 / CYP19 → 各種ステロイド (コルチゾール/aldo/E2/T) StAR 変異 = リポイド型副腎過形成 (致死的) ③ 甲状腺濾胞細胞: コロイド再吸収 濾胞腔 (コロイド) チログロブリン + ヨウ素化チロシン 濾胞 細胞 濾胞 細胞 ① TSH 刺激 → エンドサイトーシス ② リソソーム蛋白分解 → T3/T4 遊離 ③ DIO1-3 で T4→T3 末梢変換 バセドウ病: TSAb で TSH-R 持続活性 ④ β 細胞: 2 相分泌の小胞プール first-phase (即時放出プール) 頂端膜下に dock 済み Ca²⁺ ↑ で即 exocytose second-phase (動員プール) 細胞質深部から動員 遅延性、持続性 2 型糖尿病: first-phase 喪失が初期所見 → HbA1c 上昇前に 75g OGTT で検出可 SNARE: syntaxin-1 / SNAP-25 / VAMP2 Munc13/18 が priming
内分泌細胞 4 種の特化小器官 — ペプチド分泌 / ステロイド合成 / 甲状腺 / β細胞

粗面 ER → ゴルジ → 未熟顆粒 → 成熟顆粒 → 刺激で exocytose

  • インスリン: プロインスリン → C ペプチド + インスリン
  • ACTH: POMC → α-MSH/ACTH/β-LPH/β-endorphin(プロセシング差で多様)

ステロイド産生細胞

  • 滑面 ER に CYP17, CYP21, CYP19 等
  • ミトコンドリア内膜に CYP11A1(コレステロール → プレグネノロン、ステロイド合成の律速)
  • StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein) がコレステロールを外膜→内膜へ輸送
ステロイド合成 — 4 小器官の協調 (律速 = StAR + CYP11A1) ① 脂肪滴 (LD) コレステロール貯蔵 エステル化 + 単層膜 PLIN2/3 で表面被覆 HSL でエステル加水分解 StAR ② ミトコンドリア内膜 CYP11A1 (P450scc) 側鎖切断 → プレグネノロン 律速段階 (rate-limiting) ③ 滑面 ER (SER) CYP17 (17α-OH + 17,20-lyase) CYP21 (21-OH) CYP19 (アロマターゼ) 3β-HSD / 11β-HSD 17β-HSD ④ 出力 aldo cortisol DHEA T E2 SER ⇄ ミトコ 往復 (酵素別) 酵素欠損症 (CAH = Congenital Adrenal Hyperplasia) CYP21A2 (21-OH) 欠損 古典 CAH の 95% (cortisol↓ + aldo↓ + androgen↑) CYP11B1 (11β-OH) 欠損 DOC↑ → 高血圧 + androgen↑ → 男性化 CYP17 欠損 cortisol↓ + sex steroid↓ → DOC 高 + 高血圧 薬剤標的 ketoconazole: CYP17 + 11β を阻害 (Cushing 治療) metyrapone: 11β-OH 阻害 (Cushing 診断/治療) abiraterone: CYP17 阻害 (前立腺癌) letrozole: CYP19 アロマ阻害 (乳癌 / 排卵誘発) spironolactone: aldo 受容体拮抗 finasteride: 5α-reductase 阻害 (前立腺/脱毛)
ステロイド合成の小器官分業 — 脂肪滴 ↔ ミトコ ↔ SER のシャトル

甲状腺濾胞細胞

  • コロイドのチログロブリンをエンドサイトーシスで取込
  • リソソームで蛋白分解 → T3/T4 遊離 → 血流へ
  • 脱ヨウ素酵素 (DIO1-3) で T4→T3 変換

β 細胞の Ca2+ シグナルと顆粒

K(ATP) 閉鎖 → 脱分極 → L 型 Ca2+ → SNARE 介在 exocytose 顆粒は first-phase (immediately releasable pool) と second-phase (recruited) の 2 相分泌