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Medi-learning

運動器系 — DNA・遺伝子

マスター転写因子

TF役割
RUNX2骨芽細胞分化のマスター
OSX (SP7)RUNX2 下流、骨芽分化最終段階
SOX9軟骨細胞分化
MYOD, MYF5筋衛星細胞 → 筋芽細胞
MYOG (myogenin)筋芽細胞 → 筋管
MEF2C筋分化、心筋にも
筋発生 + 衛星細胞による再生の共通カスケード 衛星細胞 (静止) Pax7+ 基底膜下に存在 活性化 活性化衛星細胞 Pax7+ / MyoD+ 増殖 筋芽細胞 (myoblast) MyoD+ / Myf5+ 細胞周期停止 myogenin 筋管 (myotube) 多核 (融合) myogenin+ / MRF4 成熟筋 線維 MyHC ↑ 自己更新 → pool 維持 主要 TF 異常 / 加齢変化 MyoD KO: 筋形成不全 (Myf5 で部分代償) Pax7 KO: 出生後の衛星細胞枯渇 → 再生不能 加齢: deep quiescent ↓ → サルコペニア 再生医療応用 iPSC → PAX3/PAX7 過剰発現 → 筋衛星細胞様 → DMD への自家細胞移植研究中 CRISPR 編集 + iPSC は次世代戦略 骨形成・軟骨形成 TF (筋と並列) 骨芽分化: RUNX2 → OSX (SP7) → COL1A1/ALP/OCN 軟骨分化: SOX9 + SOX5/6 → COL2A1 / ACAN CCD: RUNX2 LoF → 鎖骨頭蓋形成不全 軟骨無形成症: FGFR3 GoF → SOX9 抑制 → 矮小
筋発生・再生 TF カスケード — Pax7 → MyoD → Myogenin → 成熟筋線維
運動器遺伝病 — 筋ジス + 骨格 + 結合織 DMD / BMD (X 連鎖) DMD (Xp21): 最大のヒト遺伝子 (2.4 Mb, 79 exon) DMD (reading-frame disrupt): dystrophin 全欠失 BMD (in-frame deletion): 短縮蛋白でも一部機能 → 5-7 歳で歩行困難 (DMD) / 10-20 代発症 (BMD) exon skipping ASO (eteplirsen Δ51, golodirsen Δ53) AAV gene therapy: delandistrogene moxeparvovec (2023) FSHD / その他 筋ジス FSHD (4q35): D4Z4 反復短縮 → DUX4 異所性発現 LGMD (肢帯型): CAPN3, dysferlin, sarcoglycan... Emery-Dreifuss: EMD (X) / LMNA → 関節拘縮 先天性筋ジス: α-DG glycosylation 異常 SMA: SMN1 欠失 → 運動 N 死 → nusinersen (SMN2 ASO) / onasemnogene (AAV) 筋強直性ジストロフィー (DM) DM1: DMPK 3'UTR CTG リピート (19q13) → 異常 CUG RNA が MBNL 蛋白を隔離 → 多臓器スプライシング異常 (RNA 病) 症状: 把持後弛緩遅延 + 顔面筋 + 白内障 + 心伝導 + 糖尿病 anticipation: 母系遺伝で顕著 → ASO で CUG リピート抑制 (臨床試験中) 骨格・軟骨遺伝病 骨形成不全症 (OI): COL1A1/COL1A2 → I 型コラーゲン 軟骨無形成症: FGFR3 G380R → 軟骨内骨化阻害 多発性骨端異形成: COMP / COL9A1-3 骨硬化症 (大理石骨): CLCN7 / TCIRG1 → 破骨機能↓ FOP (異所性骨化): ACVR1 R206H → BMP 経路常時 ON → vosoritide (CNP analog) for ACH 治療戦略の系統一覧 (2024) ① ASO (Antisense Oligonucleotide): eteplirsen / nusinersen / golodirsen / casimersen / tofersen ② AAV 遺伝子治療: onasemnogene (SMA) / delandistrogene (DMD) ③ 抗体療法: denosumab (RANKL) / romosozumab (sclerostin) ④ 小分子: mavacamten (HCM) / vosoritide (achondroplasia) ⑤ CRISPR 編集: 前臨床: DMD exon 削除 / FSHD DUX4 抑制 / DM CTG ターゲット
運動器遺伝病マップ — 筋ジス / 骨格異常 / 結合織 + 治療戦略

主要疾患遺伝子

疾患遺伝子病態
デュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD)DMD (X)dystrophin 欠損 → 筋膜破綻
ベッカー型 (BMD)DMD部分欠損
顔面肩甲上腕型 (FSHD)DUX4 異所性発現4q35 D4Z4 短縮
筋強直性ジストロフィーDMPK CTG 反復RNA toxic gain
骨形成不全症COL1A1/A2I 型コラーゲン異常
軟骨無形成症FGFR3activating mutation
多発性骨端異形成症COMPextracellular matrix
マルファンFBN1結合織異常
OI/Ehlers-DanlosCOL/結合織

エピジェネティクス

  • 筋分化で MyoD 標的の H3K4me3、H3K27me3 が大きく変動
  • 老化筋幹細胞で polycomb 抑制機能低下 → 自己複製能喪失