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Medi-learning

呼吸器系 — DNA・遺伝子

肺発生のマスター転写因子

肺発生: 前腸内胚葉 → 肺芽 → 近位/遠位 5 細胞分化 前腸内胚葉 FOXA2 / GATA6 NKX2-1 誘導 NKX2-1+ 肺芽 (lung bud) 気管 + 主気管支 + 全肺の起源 分岐形態形成 (branching morphogenesis) FGF10 (間葉) → SHH (上皮) フィードバック 遠位 FGF10 ↑ 近位 SOX2 高 / NKX2-1 中 遠位 (肺胞へ) SOX9+ → SFTPC+ AT1 (AGER) + AT2 (SFTPC, ABCA3) 近位 (気道へ) SOX2+ → TP63+ KRT5+ 基底 + 繊毛 + 杯 + クラブ + PNEC TF 異常で起こる病態 NKX2-1 ハプロ不全: brain-lung-thyroid 症候群 (舞踏病 + ILD + 甲状腺機能↓) FOXF1 微小欠失: 肺胞毛細血管異形成 (ACDMPV) → 新生児致死的 臨床応用 NKX2-1 染色: 肺腺癌 (TTF-1 = NKX2-1) の診断マーカー iPSC → 肺オルガノイド: NKX2-1 → SOX9 + SFTPC で AT2 様細胞作製
肺発生 TF ネットワーク — NKX2-1 + 分岐形態形成 (FGF10/SHH) → 近位/遠位細胞分化
肺癌 ドライバ変異 → 起源細胞 → 分子標的薬 肺腺癌 (adenocarcinoma) — 50% 扁平上皮癌 (SCC) — 25% 小細胞肺癌 (SCLC) — 15% 起源: AT2 / club 起源: 基底細胞 起源: PNEC 腺癌のドライバ EGFR (15% 欧米 / 50% 東アジア) exon 19 del / L858R → osimertinib (3 世代 TKI) ALK 融合 (3-5%) EML4-ALK 等 → alectinib / lorlatinib KRAS G12C (~13%) → sotorasib / adagrasib ROS1 / RET / BRAF / MET → それぞれ TKI PD-L1 高発現 → pembrolizumab 単剤 扁平上皮癌のドライバ TP53 (~80%) p53 機能喪失 PIK3CA (~16%) PI3K-AKT 経路活性 SOX2 増幅 (~20%) 扁平分化 master CDKN2A (~30%) p16 失活 喫煙 G:C→T:A 変異シグネチャ強い → ICI ± 化学療法 SCLC のドライバ TP53 + RB1 二者欠失 (~100%) 細胞周期完全脱抑制 MYC family 増幅 MYC / MYCL / MYCN ASCL1 / NEUROD1 神経内分泌分化 TF 喫煙関連性 100% 非喫煙者ほぼ無 傍腫瘍症候群 SIADH / LEMS / Cushing → プラチナ + etoposide + ICI 家族性肺癌 + 遺伝性疾患 EGFR T790M 生殖細胞: 家族性肺癌、若年発症 SERPINA1 ZZ: α1-AT 欠損 → 早発気腫 TERT/TERC: IPF (テロメア短縮) MUC5B プロモーター rs35705950: IPF 主要リスク variant
肺癌主要ドライバ変異 + 分子標的薬マップ — adenocarcinoma vs SCLC vs SCC

サーファクタント関連遺伝子

遺伝子機能欠損
SFTPBSP-B、surfactant の機能化に必須致死的新生児呼吸不全
SFTPCSP-C小児/成人の間質性肺疾患
ABCA3lamellar body 形成新生児/小児 ILD
NKX2-1肺-脳-甲状腺 TFbrain-lung-thyroid syndrome

主要疾患遺伝子

疾患遺伝子病態
囊胞性線維症 (CF)CFTRCl- 輸送障害 → 粘液栓
α1-AT 欠損症SERPINA1弾性線維破壊 → 早発肺気腫 + 肝硬変
原発性繊毛機能不全 (PCD)DNAH5, DNAI1 等内臓逆位 + 慢性副鼻腔/気管支炎
特発性肺繊維症 (IPF)TERT, TERC, MUC5B プロモーター変異テロメア短縮
遺伝性肺胞蛋白症CSF2RA/Bサーファクタント再利用不全

エピジェネティクス・最新

  • 喫煙曝露で気道上皮の DNA メチル化変化が COPD 発症リスクと関連
  • COVID-19 急性期で肺胞細胞の epigenetic memory が long COVID 病態に寄与する可能性